Docteur,
La question essentielle de mon hormonothérapie s’invite à la table de mes réflexions, et me conduit à réexaminer avec vous les ébauches thérapeutiques esquissées lors de notre première rencontre.
Premier sujet d’interrogation : mes bilans hormonaux placent ma testostérone sérique au plus haut des critères de normalité des hommes d’âge moyen, soit bien au-delà de ceux de mon âge. Dans le même temps — apparente contradiction —, ma SHBG semble établir que nous sommes en présence d’un hypogonadisme qui réduit fortement la testostérone dite « utile », que mes bilans hormonaux réalisés à ce jour ne renseignent pas suffisamment pour me permettre d’y voir clair. Pourriez-vous me prescrire les bilans nécessaires à une approche plus éclairante, dont on pourrait déduire par exemple que ce sont les surrénales (et autres sources potentielles), et non les testicules, qui produisent l’essentiel de ma testostérone, et quelle est, entre autres données, celle qui est considérée comme déterminante en matière d’incidence tumorale ?
En 1941, le Nobel Huggins a rendu la testostérone (celle dont il s’agit en l’espèce) largement responsable de la carcinogenèse de la prostate. Il en a résulté l’adoption systémique de l’hormonothérapie.
Or, dans mon cas de cancer présentement identifié T3aM0, l’intérêt thérapeutique d’une privation androgénique, se confronte à l’étude Androcan réalisée en 2019 par vos confrères de l’hôpital Foch qui, en l’absence avérée de métastases, inversent carrément la prescription d’hormonothérapie en préconisant a contrario de traiter l’hypogonadisme, pour l’occasion déclaré déterminant tumoral, par une hypothétique prescription de testostérone : https://www.egora.fr/actus-medicales/urologie/46866-cancer-prostatique-remise-en-cause-du-role-de-la-testosterone Considérant que mon cas se situe à la charnière des deux états cliniques ainsi différenciés (encore que je n'ai pas subi de prostatectomie), la logique conduirait au statu quo, du moins dans l’immédiat, ce qui reviendrait à attendre placidement (bêtement ? intelligemment ?) que la situation s’aggrave… Intelligemment correspondrait plutôt à ma recherche d’optimisation de la durée de la surveillance active que j'ai de tout temps privilégiée, sachant que les cellules tumorales commencent à édifier leur inéluctable stratégie d’échappement dès le premier jour de la mise en place à leur encontre d’une quelconque contrariété thérapeutique, ce qui ne leur demande classiquement que deux années de travail d’élaboration, quel que soit le cas d’espèce. Optimiser la thérapie hormono-physico-chimique reviendrait donc à déterminer le meilleur point d’équilibre entre le trop tôt et le trop tard, à équidistance stratégique des deux. Vous ne manquerez pas de faire le point avec moi de la connaissance que vous en avez.
Ces objections essentielles supposées évacuées (après consultation de vos cardiologues), et dûment validées par le maître de la discipline qui préside à vos décisions, se poserait alors, dans le cas d’espèce, la question du mode de castration retenu (i.e. chirurgicale vs chimique), choix dépendant notamment des effets secondaires inhérents à chacun des deux modes, sachant que je suis identifié insuffisant cardiaque modéré (quoique souffrant à l'occasion d'angor à l’effort — voire au repos, notamment à deux reprises au cours de l’été 2020), atteint d’un léger souffle au cœur (1/6), victime par le passé d’un infarctus du myocarde tracé à l’ECG, que je suis de longue date, selon une IRM réalisée en 2015, atteint de leucopathie vasculaire cérébrale), dûment averti par la littérature médicale que 30% des patients atteints d’un cancer de la prostate décèdent en réalité d’un accident cardiovasculaire !…, que je suis également atteint d’ostéoporose (un tibia brisé en 2000), que je suis identifié diabétique de type 2 à l’assurance maladie, que j’ai longtemps vécu avec une surtension artérielle hors normes (230/130 relevée en 1989, ultérieurement ramenée à 170/90 à grand renfort d’IEC — 5, puis 10 puis 20 mg !), jusqu’à ce que le protocole bêtement ostracisé du bon docteur Schwartz, et quelques compléments alimentaires de circonstance, fassent rentrer dans la plus orthodoxe des normalités, tout à la fois surpoids, diabète et surtension artérielle. Or, les effets secondaires de la castration chirurgicale sont présumés moindres (quoique la littérature médicale dans son ensemble élude le sujet), et ses effets thérapeutiques déclarés quasi immédiats. Bref, mon cas se présente dans un contexte globalement défavorable à un engagement précipité sur la voie de la privation androgénique qui, parvenue à ce stade de mes réflexions, et hors toute argumentation inédite de votre part, m’apparaît tenir davantage de la roulette russe que d’une thérapie éclairée.
Dans l’expectative, avant de se lancer dans les 6 mois syndicaux et engageants du Décapeptyl initialement pressenti, ne pourrions-nous, par exemple, opter pour un traitement probatoire d’un mois par un antagoniste de la GnRH, notamment le Relugolix, dont l’effet est quasi immédiat et tout aussi rapidement réversible, sachant qu’il diviserait carrément par plus de 2 (encore que l’étude Androcan écartait — à dessein sans doute…? certains candidats potentiellement concernés) le risque cardiovasculaire attribué à l’agoniste Décapeptyl, tout en évitant la phase déstabilisante de flare-up ?
Il reste que, même divisé par deux, le risque cardiovasculaire demeure considérable. Ce faisceau d’indices convergents plaide en faveur du statu quo hormonal. Nous en reparlerons à la lumière du prochain TEP Choline (N.B. le précédent avait été réalisé à mon initiative, dans le cadre d’une « surveillance active » ne faisant l’objet d’aucune activité de suivi de la part de son initiateur), bien que le TEP Choline — et c’est sa faiblesse — ne rende aucun compte ni de l’agressivité ni de la structure cytologique des cellules tumorales qu’il révèle.
À ce sujet, je crois savoir que le marqueur au fluor contient du glucose, aliment reconnu des cellules tumorales. Pouvez-vous qualifier de fantaisiste l’hypothèse selon laquelle cette injection de glucose pourrait expliquer la progression inattendue de mon cancer, qui paraissait pour ainsi dire anéanti lors de la 4e IRM, réalisée en octobre 2020, et s’est révélé soudain très agressif un an plus tard, lors de la 5e IRM réalisée en octobre 2021 (toujours à mon initiative — et contre l'avis du praticien qui l'estimait superflue tant il me voyait pour ainsi dire miraculé, allant jusqu’à mettre en doute la réalité de la biopsie…) 6 mois après le premier TEP à la choline. La coïncidence m’interroge. Si la question est farfelue, quelle pourrait alors être, selon le spécialiste que vous êtes, l’explication de ce fâcheux hiatus qui hante mon ressenti ? Possiblement les 6 jours de perfusions de glucose nourricier administrées (interrompant brutalement le protocole Schwartz toujours en cours) à l'hôpital xxx en septembre 2021 à l’occasion d’un épisode ictère lithiasique compliqué de pancréatite infectieuse ? L’explication est essentielle, déterminante, même, car elle est de nature à éclairer les perspectives d’avenir concernant la vitesse d’évolution du cancer.
Le cas échéant, disposeriez-vous, de solutions hybrides TEP/IRM dont la littérature vante les plus grandes précisions diagnostiques ?
J’ai bien noté que le classement (qui n’est hélas que provisoire) en T3aM0 de mon cancer vous conduit à m’orienter a priori vers un idéal curatif sur lequel je ne fonde pour ma part, en raison de mon âge, des aléas circonstanciels inquiétants de notre époque et des comorbidités dont je suis atteint, qu’un espoir distancié qui oriente mécaniquement mes choix thérapeutiques. Je n’ai évidemment rien contre la « guérison » (sous réserve des déterminants sémantiques qui président à sa définition…), mais je crains qu’elle puisse être recherchée, pour des raisons de prestige statistique, au prix d’une forte dégradation de mon bien-être actuel, alors qu’en matière d’espérance de vie, à mon âge, il ne reste plus grand-chose de bien intéressant à gratter, si ce n’est de continuer à jouir béatement de l’instant présent (sachant que je ne souffre concrètement de rien, ayant appris à maîtriser mes comorbidités à grand renfort de compléments alimentaires et de bilans sanguins autoprescrits, au point qu’elles ne me soucient plus guère au quotidien). Enfin, je me demande par quels biais scientifiques les deux thérapies palliatives que sont notoirement l’hormonothérapie et la radiothérapie peuvent bien se conjuguer pour former une thérapie curative… Venant de vous, qui m’inspirez sympathie et confiance, je n’écarte rien a priori, mais, comme il m’appartient en dernier ressort de valider l’objectif de ma thérapie, à un gain de survie biologique sous une forme dégradée, je déclare préférer prolonger les quelques années de survie sans souffrance, promises par une éventuelle thérapie palliative, à l’issue de laquelle j’opèrerai les choix résiduels qui se présenteront.
Les considérations qui précèdent me conduisent à vous interroger concernant certains aspects pratiques des radiothérapies externes : existe-t-il une stratégie consciente, plus ou moins codifiée, consistant à freiner le développement des cellules tumorales dans une optique objectivée de moindre ambition curative au bénéfice d’un confort de vie plus durable ? La littérature médicale ne s’étend guère sur le concept, sans doute abstrait, d’orthodoxie palliative… Est-ce à dire qu'elle est entièrement laissée à l'appréciation du médecin que vous êtes (auquel j'offre en pleine conscience l'occasion de profiter de ma capacité à m'abstraire du cas d’espèce, en raison de l'intérêt intrinsèque que j’éprouve à l'égard des aspects scientifiques de ma maladie, au point de m’auto-assigner le rôle en tous points passionnant de cobaye) ?
Le présent message comporte un appendice intitulé « mes lectures », extrait de la bible officielle de la radiothérapie telle qu'elle a été publiée en 2007. Sans doute date-t-elle un peu mais j'y trouve matière à envisager de possibles orientations thérapeutiques. Je me lance… S'agissant d'étalement des émissions ionisantes, s'il s'avère, à la lumière du prochain TEP à la Choline, que nous sommes en présence d'une évolution lente, l'étalement est ouvertement déclaré bénéficier au patient, ce qui devrait notamment nous conduire à écarter la stéréotaxie. Par ailleurs, la combinaison radiothérapie/chimiothérapie y était annoncée (à l’époque) prometteuse. Vous allez devoir dresser pour moi l'état actualisé des lieux, compte tenu notamment de l’éventualité d’un report sine die de l'hormonothérapie.
S'agissant d'éviter, en matière d'étalement, les effets délétères d'une néocarcinogenèse contre-productive, associée à l’apparition de mutants indésirables résultant d'une mort mitosique différée, vs une apoptose immédiate idéale, j’observe que l’analyse proposée n'envisage aucune approche adjuvante de rattrapage. C’est là le point faible de ce qui est présenté de manière univoque comme incontournable, et pourrait ne pas l'être, dans la mesure où l’introduction en alternance de phases pro et anti-oxydantes exogènes serait de nature à consolider une thérapie à visée palliative. J’anticipe le fait que vous détenez en magasin des solutions plus ou moins validées issues des derniers progrès. De leur côté, les médecines alternatives — qui vous sont, à mon grand regret, par vocation étrangères — en proposent quelques-unes, notamment l’artémisinine, largement plébiscitée pour ses émissions de radicaux libres à l’adresse du fer largement surreprésenté dans les cellules tumorales, de ce fait susceptible d’épauler les rayons ionisants, et à laquelle on prête une intéressante capacité à inhiber l’angiogenèse, sans oublier les antioxydants du protocole de Laurent Schwartz — qui a perdu chez moi beaucoup de ses aptitudes initiales pour cause de mutations cellulaires d’échappement à l’apoptose, après s’être avéré d’une remarquable efficacité lors de son introduction en mai 2019, et qui n’a peut-être pas encore dit son tout dernier mot.
Je voudrais aussi vous faire part de mes réticences de principe concernant l’insertion à l’intérieur des zones tumorales d’objets divers (carottes de biopsie par exemple) que la littérature déclare sans effet sur l’évolution du cancer. Cela me paraît assez peu crédible, car parfaitement illogique, et je suis de ce fait plutôt réservé concernant la technique de guidage par grains d’or ou de platine. J’espère que vous avez en magasin une solution alternative.
À propos de guidage, on évoque, à la suite de Schiller et al., celui de la TEP-PSMA, dont j’ignore à peu près tout, si ce ne sont les plusieurs points de supériorité diagnostique vis-à-vis de la TEP-18F Choline, dont elle affinerait l’imagerie dans mon cas d’espèce). https://www.urofrance.org/sites/default/files/fileadmin/documents/data/PF/2019/6420/73994/FR/1314889/main.pdf
Nous aurons aussi à évoquer l'adronthérapie/protonthérapie appliquée à la prostate, que vos confrères allemands semblent avoir déjà initiée.
Je redoute les conséquences du présent message, autant que j’en attends les bienfaits.
Bien à vous…

EXTRAITS DE MES LECTURES RÉFÉRENTES
(Qui, sans doute, datent un peu, mais pas trop)
https://www.has-sante.fr/plugins/ModuleXitiKLEE/types/FileDocument/doXiti.jsp?id=c_685062
L’effet oxygène
L’oxygène est indispensable à l’action biologique des radiations ionisantes ; les radicaux libres créés par l’irradiation de la molécule d’eau (voir plus haut), interagissent avec l’oxygène et sont alors largement responsables de lésions dites « indirectes » de l’ADN des chromosomes.
En l’absence d’oxygène (anoxie), les cellules sont moins sensibles aux radiations : on a montré que la dose nécessaire pour détruire une cellule doit être 2,5 à 3 fois plus élevée en hypoxie que dans des conditions normales d’oxygénation. Ce facteur joue en fait nettement contre la radiothérapie ; en effet, les tissus ou organes sains sont dans leur quasi-totalité bien oxygénés, donc « sensibles » à l’irradiation. Par contre, les tumeurs, dont la vascularisation est le plus souvent anarchique, présentent des zones mal oxygénées (hypoxiques) voire pas oxygénées du tout (anoxiques). L’anoxie entraîne la mort par nécrose des cellules tumorales. Par contre, l’hypoxie laisse vivante des cellules qui, on l’a vu, sont nettement plus radio-résistantes que leurs équivalentes bien oxygénées.
En clair, il existe quasiment toujours dans les tumeurs un contingent (plus ou moins important) de cellules mal oxygénées, donc radio-résistantes, alors que ce contingent n’existe pas dans les tissus ou organes sains. Depuis plusieurs décennies, de nombreuses tentatives ont été faites pour surmonter cet obstacle ; certaines (oxygénothérapie hyperbare, radio sensibilisateurs des cellules hypoxiques) ont déçu. D’autres (respiration de carbogène, utilisation de la tirapazamine pour lutter contre les hypoxies « aiguës » par occlusion vasculaire intermittente...) font encore l’objet d’investigations.
De fait, l’une des manières les plus efficaces de lutter contre l’hypoxie pourrait être le fractionnement (cf. chapitre suivant) de l’irradiation : en effet, la destruction progressive, au fil des séances successives, des couches de cellules bien oxygénées, va permettre le rapprochement des cellules hypoxiques des capillaires et donc une « ré- oxygénation » de ces cellules, qui retrouvent alors leur radiosensibilité originelle.
Une autre solution serait l’utilisation de particules à haut transfert d’énergie linéique, ce type d’irradiation étant beaucoup moins sensible à l’effet oxygène.
Les facteurs temps
Il convient de considérer deux facteurs temps, même si en pratique ces deux facteurs paraissent souvent liés de façon étroite.
␣ Le premier est l’étalement de l’irradiation, c’est à dire la durée totale (en jours) pendant laquelle se déroule le traitement. Une augmentation de cet étalement, c’est-à- dire une irradiation délivrée sur un temps plus long va, de façon compréhensible, « protéger » d’une certaine manière les tissus à prolifération rapide, capables de se repeupler pendant la durée de l’irradiation.
L’effet sera donc positif s’il s’agit d’un tissu sain, et il est exact que les réactions précoces sont réduites quand l’étalement de l’irradiation est augmenté... Par contre cet effet sera catastrophique s’il s’agit d’une tumeur à prolifération rapide, qui va se repeupler pendant la radiothérapie et qui ne pourra donc pas être éradiquée. Ce danger d’un étalement trop important de l’irradiation avait été signalé dès 1922 par Claudius Regaud qui écrivait que le temps optimum d’irradiation des tumeurs devait être de « 15 à 20 jours ». Malheureusement, même aujourd’hui, il est souvent difficile de délivrer de fortes doses dans une période si courte (bien que certains essais comme le « CHART » -Continuous Hypofractionated Accelerated Radiotherapy- s’approchent beaucoup de ce schéma). Dans les années 30, l’idéalisme de Claudius Regaud s’était conjugué au pragmatisme d’Henri Coutard pour établir un étalement « classique » de 4 à 6 semaines pour la plupart des tumeurs.
␣ Le second facteur temps est le fractionnement, ou mieux la dose par fraction. Il est souvent lié de façon si étroite au précédent (le schéma dit d’«étalement- fractionnement classique» comporte 5 séances de 2 Gy par semaine) qu’il a été parfois sous-estimé et incorporé dans un seul « facteur temps », en particulier dans les années 70.
De fait, la dose par fraction est un paramètre essentiel de la radiothérapie. Les variations de cette dose par fraction (ou par séance) vont avoir peu d’impact sur les réactions précoces à l’irradiation et sur le contrôle tumoral de la plupart des tumeurs (avec deux exceptions potentielles : le mélanome et le cancer prostatique).
Par contre, ces variations de dose par séance ont un impact majeur sur les complications tardives, les fortes doses par séance se révélant, « à dose totale égale », beaucoup plus toxiques à long terme que les doses par séance classiques de 1,8 à 2 Gy.
Les oncologues radiothérapeutes disposent actuellement de modèles radio biologiques (le modèle linéaire quadratique de la courbe de survie) et de paramètres (comme le rapport α/β directement issu du modèle précédent) leur permettant de calculer avec une certaine précision les doses biologiquement équivalentes quand la dose par séance est modifiée.
En première approximation, on aura compris que les fortes doses par séance doivent être proscrites en radiothérapie curative.
Pour terminer ce chapitre, rappelons que le fractionnement de l’irradiation en plusieurs séances, et également, dans une certaine mesure, l’étalement, permettent de « ré-oxygéner » progressivement les zones hypoxiques des tumeurs.
Le transfert d’énergie linéique (TEL)
Ce paramètre n’avait pas grand sens il y a encore quelques années dans le cadre d’un article de radiothérapie, pour la simple raison que la quasi-totalité des irradiations thérapeutiques était réalisée avec des photons et/ou des électrons, particules à « bas » transfert d’énergie linéique, c’est-à-dire entraînant le long de leur parcours dans les tissus une densité faible d’ionisations (avec pour conséquence des lésions -en particulier de l’ADN- assez éloignées les unes des autres).
Dans les années 70-80, un espoir était né avec les neutrons, particules à transfert d’énergie plus élevée (donc avec une densité d’ionisations -et de lésions- plus importante), dont on attendait une meilleure efficacité biologique et une moindre sensibilité à l’effet oxygène. L’utilisation des neutrons a malheureusement déçu, du fait des piètres performances balistiques de ces faisceaux (pénétration insuffisante en profondeur) et de l’observation d’un certain nombre de complications secondaires tardives (fibrose en particulier) au niveau des tissus sains.
Par contre, l’intérêt pour les particules à « haut » TEL est actuellement relancé avec les ions carbone. Malgré des études préliminaires moyennement encourageantes aux Etats-Unis -qui n’ont actuellement plus aucun projet ni machine sur cette thématique- plusieurs centres, en particulier japonais, ont repris le flambeau. En Europe, au moins trois nouveaux projets de traitement par ions lourds sont plus ou moins avancés. L’un se situe en France, au sein d’un réseau dit d’ «Hadronthérapie» regroupant également les centres de protonthérapie de notre pays.
Les ions carbone pourraient présenter un triple intérêt : ␣ Le premier n’est pas radio biologique mais balistique ; une distribution de l’énergie
quasi uniquement en profondeur («Pic de Bragg ») ; cet avantage est partagé avec les
protons. ␣ Le second est une efficacité biologique supérieure (les radio biologistes parlent
d’ «EBR» : efficacité biologique relative). Il faut malgré tout noter que cette EBR varie avec de nombreux paramètres et que sa parfaite maîtrise demande encore des investigations supplémentaires.
␣ Ce type de particules est moins sensible à l’effet oxygène.
Les associations radio-chimiothérapie
Les premières associations de radiothérapie et de chimiothérapie n’étaient pas basées sur des hypothèses radio biologiques sophistiquées, mais sur le simple bon sens : il y avait clairement intérêt, dans de nombreux cas de figure, à associer une thérapeutique locale voire locorégionale visant la tumeur primitive (la radiothérapie) et une thérapeutique générale, systémique, capable d’atteindre des foyers ou micro-foyers tumoraux dans tout l’organisme (la chimiothérapie). C’est le concept de « coopération spatiale ».
Par ailleurs, on anticipait généralement qu’au niveau de la tumeur, les effets des deux thérapeutiques allaient simplement s’additionner (effet purement additif).
De fait, on s’est rapidement rendu compte que certaines molécules de chimiothérapie anticancéreuse faisaient plus qu’additionner leurs effets à ceux de la radiothérapie, entraînant une « radiosensibilisation » (ou un effet « supra-additif ») plus ou moins marqué. Cet effet intéressait tout aussi bien, malheureusement, les tissus sains que les tumeurs malignes. Dans certains cas, la toxicité de certaines associations a même posé de gros problèmes de tolérance (Adriamycine ou Bléomycine concomitante à l’irradiation par exemple).
A l’heure actuelle, de nombreux schémas d’association concomitante de radiothérapie et de chimiothérapie, basés sur des études radiobiologiques solides, utilisant de nombreuses drogues (Cisplatine, 5 Fluoro Uracile...), et permettant une «radio-sensibilisation» significative pour les tumeurs et acceptable pour les tissus sains, sont devenus des standards thérapeutiques (cancers ORL, œsophage, rectum, anus, col utérin).
Les nouvelles approches
La meilleure compréhension des mécanismes de la cancérogénèse, du développement et de la prolifération tumorale nous amène actuellement à étudier de nouvelles façons de moduler l’effet biologique des radiations ionisantes. On parle de «biomodulateurs» ou de «thérapies ciblées». Ce chapitre est actuellement en plein essor.
␣ Inhibition d’une fonction biochimique donnée. Les études se poursuivent sur l’intérêt d’associer à la Radiothérapie deux «vedettes» récentes de la cancérologie ; le «Gleevec» inhibiteur du gène Bcr-Abl, et l’«Iressa», anti EGFR.
␣ Blocage de récepteurs ou de voies de signalisation ubiquitaires. C’est l’exemple des stratégies actuelles anti-IGF1R, récepteur largement répandu et capable quand il est activé de stimuler la prolifération, d’inhiber l’apoptose et d’induire la différenciation cellulaire.
␣ Peut-être plus prometteurs et spécifiques. Les agents ciblant non pas la tumeur elle-même mais son environnement : on trouve ici les inhibiteurs de l’angiogénèse, en particulier les anticorps dirigés contre le VEGF. Mais il reste à démontrer l’innocuité de cette approche pour les tissus sains.
␣ Les nouvelles approches d’inhibition des réparations de l’ADN. L’utilisation de « leurres » atoxiques allant se fixer sur les lésions de l’ADN (et empêchant alors sa réparation) et/ou saturant les enzymes de réparation, constitue une nouvelle voie d’investigation.
III. Conclusion
Plus de cent ans d’utilisation thérapeutique des rayonnements ionisants et de recherches radio biologiques ont doté la radiothérapie d’une assise scientifique particulièrement solide.
Dans les dernières décennies, ces connaissances ont permis tout à la fois d’améliorer les performances de la radiothérapie (en termes de guérison des tumeurs ) et de réduire de façon spectaculaire sa toxicité. Les recherches se poursuivent, pour encore améliorer la spécificité biologique des irradiations thérapeutiques et améliorer ainsi l’index thérapeutique (rapport efficacité / toxicité).
En particulier, les toutes nouvelles découvertes en matière de «thérapies ciblées» pourraient trouver des débouchés thérapeutiques dans des délais brefs.